Как показало исследование, проведенное на плодовых мушках, новые гены, появившиеся в результате дупликации старых, чаще всего приобретают новые функции.
Уже давно эволюционным биологам стало понятно, откуда у организмов появляются новые гены. Ответ прост: «Из старых». Причем сейчас известно несколько механизмов, приводящих к появлению новых генов: горизонтальный перенос (когда ген переносится в геном данного вида от какого-то другого организма – например, посредством вирусов), генная конверсия (перетасовка фрагментов существующих генов), умножение мотивов (когда небольшой фрагмент гена в ходе мутации повторяется несколько раз) и дупликации. Пожалуй, самый известный, да и весьма распространенный случай – это дупликация. В результате этой мутации появляются две копии одного и того же гена. Что же происходит с двумя одинаковыми генами дальше? Часто судьба одной из копий печальна: она может «сломаться», накопив мутации, делающие ее недееспособной (отбор-то не будет эффективно их устранять – ведь есть еще одна копия гена!) – такие последовательности называют псевдогенами.
Но бывает, что оба гена остаются в рабочем состоянии. В простейшем случае исходные функции сохраняются у обеих копий – отбор поддержит их, если удвоенная доза продукта гена окажется полезной организму. Чаще же эволюционные судьбы копий расходятся – естественный отбор приспосабливает их к разным функциям. Ведь в этом случае гены уже не должны быть «мастерами на все руки» – каждый из них может специализированно выполнять часть функций, за которые отвечал ген-предок. Такое развитие событий называется субфункционализацией – при этом копии отличаются по функциям друг от друга, но в сумме их функции не отличаются от предковых. Самый же интересный вариант – это неофункционализация, когда одна из копий приобретает новые функции, а другая сохраняет все прежние. И, наконец, субфункционализация и неофункционализация вместе могут дать специализацию – в этом случае копии отличаются по функциям и друг от друга, и от своего предка.
Изучение геномов родственных организмов дало примеры каждого из возможных путей развития дуплицировавшихся генов. Однако до сих пор не было никаких данных об относительной распространенности этих вариантов. Разобраться в этом решили Ракель Ассис и Дорис Бахторг из Университета Калифорнии в Беркли. Для этого они изучили эволюционные судьбы дуплицировавшихся, но не подвергшихся псевдогенизации, генов в двух хорошо изученных генетически видах дрозофил – Drosophila melanogaster и Drosophila pseudoobscura. Эти виды разошлись когда-то в палеогене, время их расхождения оценивается от 25 до 46 миллионов лет назад. За это время несколько сотен генов дуплицировались в одном из видов – на них-то и обратили внимание исследователи.
Однако понять функции генов – задача нелегкая. Поэтому Ассис и Бахторг решили использовать в качестве оценки функциональности профили экспрессии – в каких тканях и насколько активно экспрессируются исследуемые гены. Для учета различий между генами они использовали «геометрический» подход, который часто применяют при анализе большого количества переменных: данные представляются в виде точек в многомерном пространстве, различия между которым определяются как «обычное» евклидово расстояние. В данном случае измерениями являлись ткани, а координатами – уровни экспрессии.
Авторы сравнивали профили экспрессии трех генов: предкового (который остался только в одном из видов), а также материнской и дочерней копии (первая находится в геноме на том же месте, что и предковый ген, а вторая после дупликации оказалась в каком-то другом). Но ведь за миллионы лет расходятся и недуплицированные гены. На основе различий в профилях экспрессии таких однокопийных генов авторы определили «нулевой уровень» дивергенции, относительно которого можно говорить о «сильном» и «слабом» расхождении. Правила для различения разных вариантов эволюции были просты. При консервации каждая из копий слабо (в означенном выше смысле) отличалась от предкового гена»; при неофункционализации одна из копий отличалась сильно, а другая – слабо; при субфункционализации каждая из копий отличалась от предкового гена сильно, но если их взять вместе, различия оказывались слабыми; и, наконец, при специализации копии сильно отличаются от предкового гена и по отдельности, и вместе.
Что же получилось? Эволюционные сценарии разделились следующим образом: 53 случая консервации, 183 неофункционализации (16 – в материнской копии и 167 – в дочерней), 42 специализации и всего 3 – субфункционализации. В дальнейшем авторы не рассматривали субфункционализацию – возможно, и эти три случая оказались ложноположительными.
Чтобы удостоверится в своих результатах, авторы использовали более простую альтернативную методику, учитывающую просто набор тканей, в которых экспрессируются гены (то есть не беря в расчет уровень экспрессии). Результаты оказались вполне сопоставимы: 56 консерваций, 161 неофункционализация (11 – в материнской и 150 – в дочерней копиях), 64 специализации и ни одной субфункционализации.
Другие данные – в частности, о количестве межбелковых взаимодействий, в которые вступают продукты генов, а также скорость накопления несинонимичных (т.е. меняющих аминокислотную последовательность белка) замен в генах – также говорят в пользу того, что авторы правильно классифицировали сценарии.
Таким образом, главный вывод из обсуждаемой работы состоит в том, что наиболее распространенный сценарий судьбы дуплицированных генов – это появление новых функций у дочерних копий – то есть именно тех, которые можно назвать новыми генами. Почему так? Видимо, дело в том, что новый ген оказывается на новом месте, окруженный другими последовательностями, которые могут регулировать его экспрессию, что может способствовать приобретению новой функции. Но дупликации бывают разные – они могут происходить при посредстве ДНК (в этом случае вместе с геном дуплицируются и находящиеся рядом с ним регуляторные участки), и при посредстве РНК – при этом ген «считывается» с матричной РНК, которая уже не содержит регуляторных последовательностей. Как и следовало ожидать, во втором случае гены обретают новые функции чаще, чем в первом – ведь при этом у них остается еще меньше «памяти» о своем прошлом. Но, подчеркивают авторы, и для случая дупликаций, опосредованных ДНК, неофункционализация дочерней копии – наиболее вероятный сценарий.
Какие еще факторы влияют на судьбу генов? Как и ожидалось, консерватизм свойственен исходно узко специализированным генам, а неофункционализация – генам с широкой специализацией. По-видимому, это говорит о том, что у первых в целом меньше «эволюционный потенциал» – изменения в них приносят организму больше вреда, чем пользы.
Еще одно интересное наблюдение – новые копии экспрессируются преимущественно в семенниках. Это можно считать подтверждением высказанной в 2010 Генриком Кессманом гипотезы, согласно которой эти органы могут служить «полигоном» для новых генов – в них упрощена экспрессия (даже ген с очень простыми регуляторными последовательностями сможет считаться и дать белковый продукт), а сами они очень быстро эволюционируют (в частности, из-за пресловутой «битвы полов»).
Насколько универсален обнаруженный результат, что новые копии склонны приобретать новые функции, а не утрачивать старые? Пока на этот счет можно только строить предположения. В частности, авторы указывают, что такой большой перекос в сторону неофункционализации может быть связан с тем, что отбор на новую функцию эффективнее протекает в больших популяциях, свойственных мухам. Возможно у млекопитающих, популяции которых гораздо менее многочисленны, консервация будет распространена гораздо шире. Поживем – увидим.
Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences
Материал к публикации подготовил Сергей Лысенков
